Arreglando la receta: reducir una porción de huntingtina

Un nuevo estudio muestra que reducir un fragmento dañino del mensaje de huntingtina (Htt1a) es eficaz para reducir los síntomas relacionados con la EH en ratones, más que centrarse en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa. ¡Esto sugiere que las estrategias centradas en reducir HTT1a pueden ser preferibles!

¿Qué son los transcritos de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas.?

Tu cuerpo funciona siguiendo un flujo simple de información genética. En 1957, Francis Crick describió esto como el proceso fundamental de la biología: el ADN se replica a sí mismo y sirve como plantilla para crear ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., y el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. se utiliza después para fabricar proteínas. Los mensajes de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas., conocidos como transcritos, son moléculas que se usan como instrucciones para fabricar proteínas. Piensa en el ADN como los ingredientes individuales escritos, el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. como la receta y las proteínas como la comida terminada.

Los científicos están especialmente interesados en el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. cuando se trata de tratar enfermedades con causas genéticas conocidas. En lugar de intentar eliminar las proteínas dañinas después de que ya se hayan fabricado, puede ser más eficaz evitar que se fabriquen en primer lugar. Esto implica centrarse en las moléculas de ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. antes de que se utilicen para fabricar proteínas.

Esta idea es particularmente importante para la enfermedad de Huntington (EH), ya que los investigadores están explorando formas de centrarse en el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. que lleva las instrucciones para fabricar huntingtina (HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15), con el objetivo de producir menos proteína tóxica y así mejorar los síntomas.

HTT1a: un fragmento tóxico

La EH está causada por una sección repetida expandida de las letras de ADN C-A-G en el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Este gen expandido produce una versión anormal de la proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, con un segmento extra largo que hace que se pliegue incorrectamente. En lugar de hacer su trabajo normal, la proteína mal plegada se vuelve pegajosa y comienza a agruparse, dañando las neuronas y acelerando los síntomas. Piensa en ello como seguir una receta de tarta de lima donde una instrucción se repite accidentalmente una y otra vez: añadir una cucharadita de sal la hace sabrosa, pero veinte cucharaditas adicionales arruinarán la tarta.

Pero esa no es toda la historia. La mutación genética no solo afecta a la proteína final, sino que también puede interferir con cómo se fabrican las instrucciones del gen (ARN mensajeroARN mensajero Una molécula mensajera, basada en ADN, utilizada por las células como el conjunto final de instrucciones para hacer una proteína. o ARNm). A veces, las instrucciones se cortan antes de tiempo, lo que produce una versión más corta del mensaje HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 llamada HTT1a. Esto crea una versión diminuta y potencialmente más dañina de la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH. Esta proteína HTT1a más corta se agrupa aún más fácilmente y puede causar aún más toxicidad en las células cerebrales. Imagina que, además de añadir sal repetidamente, tu receta incluye limas enteras (con piel y todo) junto con zumo de lima. ¡En ese momento, toda la tarta es incomible!

Todo esto puede sonar como una receta para el desastre, pero también señala una posible solución. En lugar de intentar arreglar el producto final dañado, los investigadores van directamente a la fuente: el ARNm, la receta en sí.

siRNA: el borrador de la biología

El siRNA, o ARN de interferenciaARN de interferencia Un tipo de tratamiento de silenciamiento génico en el que se utilizan moléculas de ARN especialmente diseñadas para desactivar un gen pequeño, es una herramienta que los científicos utilizan para reducir la cantidad de ARNm en una célula. Al centrarse en ARNm específicos y descomponerlos, el siRNA evita eficazmente que se produzcan ciertas proteínas. Si el ARNm es la receta de un plato, el siRNA actúa como un lápiz que borra algunas palabras de ingredientes para que simplemente tengas que omitirlas. Sin todas las cucharadas adicionales de sal y las limas enteras, tu tarta saldrá como estaba previsto (con suerte deliciosa).

Todavía no está claro si centrarse en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa, HTT1a o ambos mejoraría los resultados de la EH. Actualmente hay múltiples terapiasterapias tratamientos en desarrollo que utilizan estos diferentes métodos: AMT-130 (uniQure), ALN-HTT2 (Alnylam) y V0659 (Vico) se centran tanto en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa como en HTT1a, mientras que tominersen (Roche), votoplam (Novartis) y SKY-0515 (Skyhawk) probablemente se centran solo en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa. Tominersen es la única terapia de reducción de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 que se ha evaluado en un ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos avanzado (Fase 3); no mostró ningún beneficio, pero esto podría no tener nada que ver con HTT1a.

¿Qué se investigó?

Un estudio publicado el mes pasado explora si los siRNA que se centran en transcritos de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa o HTT1a pueden mejorar los síntomas en ratones con EH, y si centrarse en uno, el otro o ambos funciona mejor. En un estudio anterior de los mismos investigadores, redujeron los niveles de estos mensajes genéticos alterando genéticamente a los ratones. Sin embargo, usar un fármaco inyectable tiene mayor potencial de adaptación para uso en humanos en el mundo real.

Los investigadores diseñaron dos siRNA: uno que se centra en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa y otro que se centra en HTT1a. Después de confirmar que estos siRNA funcionan, los inyectaron en los cerebros de ratones con EH. En la investigación de la EH, se utilizan diferentes tipos de ratones con EH según las características que tienen. El que utilizaron en este estudio tiene algunas características de la EH que progresan con el tiempo, como la aparición de agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15, especialmente en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) de las células cerebrales, y disfunción en cómo las redes de genes se activan y desactivan. Para evaluar la eficaciaeficacia Una medida de si un tratamiento funciona o no de este enfoque, los investigadores diseñaron un estudio de intervención y organizaron a los ratones en tres grupos principales:

• Grupo temprano: inyectados en las primeras etapas de la enfermedad (2 meses de edad) y analizados cuando los signos y síntomas empeoraban (6 meses)
• Grupo doble: inyectados en las etapas temprana y media de la enfermedad (2 y 6 meses) y analizados en el pico de síntomas (10 meses)
• Grupo tardío: inyectados en la etapa media de la enfermedad (6 meses) y analizados en el pico de síntomas (10 meses)

Estos grupos se compararon para ver si el tratamiento más temprano, el tratamiento más tardío o la dosificación repetida conducían a mejores resultados.

Destacando el hipocampoHipocampo La parte del cerebro con forma de caballito de mar que es crucial para la memoria

Después de inyectar a cada cohortecohorte grupo de participantes en un estudio de investigación clínica de ratones los siRNA diseñados para centrarse en HttHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa o Htt1a, esperaron varios meses y midieron la cantidad de proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y HTT1a en diferentes partes del cerebro. En comparación con los ratones no tratados, descubrieron que ambos eran más eficaces en el hipocampoHipocampo La parte del cerebro con forma de caballito de mar que es crucial para la memoria, la parte del cerebro responsable de la emoción y la memoria.

Normalmente no es aquí donde se estudia la patología de la EH; la investigación suele centrarse en el estriado, que controla principalmente el funcionamiento motor y ejecutivo. Aunque los investigadores examinaron el estriado, observaron solo reducciones modestas en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y ningún cambio en los niveles de HTT1a. Pero la EH afecta a todo el cerebro, y los científicos a menudo siguen los datos donde los llevan. Como sus hallazgos los llevaron al hipocampoHipocampo La parte del cerebro con forma de caballito de mar que es crucial para la memoria, este se convirtió en el foco del resto del estudio.

Aunque ambos siRNA redujeron la proteína en el hipocampoHipocampo La parte del cerebro con forma de caballito de mar que es crucial para la memoria, centrarse en Htt1a tuvo un beneficio adicional: retrasó la agrupación de proteína HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15. Se formaron menos agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas y, para los ratones del grupo de tratamiento doble, los agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas en el núcleonúcleo Una parte de la célula que contiene los genes (ADN) no aparecieron en absoluto. En general, solo el tratamiento con HTT1a pareció reducir tanto la cantidad como la gravedad de las acumulaciones de proteína tóxica en el hipocampoHipocampo La parte del cerebro con forma de caballito de mar que es crucial para la memoria.

Ambos tratamientos tuvieron un efecto positivo en la actividad génica relacionada con la EH en ratones de las cohortes temprana y doble, aunque el siRNA de Htt1a tuvo un efecto más pronunciado. Sin embargo, el grupo tardío mostró poco beneficio del tratamiento y algunos signos de la enfermedad incluso pueden haber empeorado. En general, los resultados sugieren que este enfoque funciona mejor cuando se administra temprano y parece ser menos eficaz si se inicia más tarde en la progresión de la enfermedad.

¿Por qué es esto importante?

Este estudio muestra que la forma en que las proteínas HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa y HTT1a están involucradas en la formación de agregadosagregados Grumos de proteínas que se forman dentro de las células en la enfermedad de Huntington y otras enfermedades degenerativas de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 es compleja y puede diferir según el tipo de célula cerebral involucrada (hipocampoHipocampo La parte del cerebro con forma de caballito de mar que es crucial para la memoria frente a estriado). Sin embargo, la mayoría de los beneficios observados en los experimentos que realizaron provienen de reducir HTT1a, lo que debería ser una consideración al diseñar terapiasterapias tratamientos para la EH. En general, esto sugiere que los tratamientos futuros pueden funcionar mejor si reducen tanto HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 como HTT1a, o si están diseñados para centrarse específicamente en HTT1a en humanos.

Resumen

• En la EH, el ARNARN compuesto químico similar al ADN, que forma las moléculas 'mensajeras' que utilizan las células, como copias de trabajo de los genes, cuando fabrican las proteínas. defectuoso puede producir tanto la proteína huntingtinaProteína huntingtina Proteína producida por el gen de la EH completa como una versión más corta y más tóxica llamada HTT1a, que contribuye a la toxicidad de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y la aparición de síntomas.
• En este estudio, los investigadores desarrollaron tratamientos con siRNA que redujeron los niveles de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y HTT1a en cerebros de ratones, redujeron la agrupación de proteína tóxica y mejoraron la actividad génica anormal de la EH.
• Centrarse en HTT1a fue más eficaz que centrarse en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 de longitud completa.
• En general, los resultados sugieren que reducir HTT1a es importante, y las terapiasterapias tratamientos futuras pueden funcionar mejor centrándose en HTT1a directamente o en HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 y HTT1a juntos.