Fármacos basados en CRISPR: un gran paso para la humanidad

Es probable que haya oído hablar de CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa. A estas alturas, es posible que también haya oído que CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa se ha utilizado para producir un nuevo tratamiento revolucionario para la anemia falciforme. Apenas 4 años después de que se concediera el Premio Nobel por el descubrimiento de CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa, tenemos un tratamiento aprobado que utiliza esta tecnología. Esto puede hacer que se pregunte si este enfoque se está utilizando en la investigación de la enfermedad de Huntington (EH) y cuándo podría llegar a la clínica un fármaco similar para la EH. ¡Vamos a hablar de ello!

Las tijeras genéticas transforman la ciencia

CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa es la abreviatura de “repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas” (¡todo un trabalenguas!). En esencia, se trata de jerga científica para referirse a cadenas cortas de letras de ADN que interrumpen partes repetidas del código genético. Estas supuestas interrupciones de la secuencia CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa se observaron por primera vez en bacterias. Las cadenas únicas de letras de ADN que componen estas secuencias parecen provenir de virus, lo que, según los científicos, podría formar parte de un sistema inmunitario que protege a las bacterias contra los virus que ya han encontrado.

La verdadera salsa secreta que transformó CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa en una poderosa herramienta con el potencial de tratar muchas enfermedades son las proteínas llamadas CasCas La parte de un sistema de edición de genes que corta el ADN. Es un tipo de proteína llamada nucleasa. Cas es la abreviatura de 'asociado a CRISPR'., proteínas de “secuencia asociada a CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa”. Si el sistema CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa en su conjunto se considera como “tijeras genéticas”, las proteínas CasCas La parte de un sistema de edición de genes que corta el ADN. Es un tipo de proteína llamada nucleasa. Cas es la abreviatura de 'asociado a CRISPR'. son las tijeras en sí mismas: son la enzima que realmente corta el ADN. Las secuencias CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa son la guía que muestra dónde debe cortarse el ADN. Por este descubrimiento en 2012, las Dras. Emmanuelle Charpentier y Jennifer Doudna ganaron el Premio Nobel de Química en 2020 por el uso del sistema CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa/CasCas La parte de un sistema de edición de genes que corta el ADN. Es un tipo de proteína llamada nucleasa. Cas es la abreviatura de 'asociado a CRISPR'. para editar el ADN con precisión. ¡Un equipo Nobel totalmente femenino!

El sistema CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa no fue la primera herramienta que permitió a los investigadores cortar el ADN, pero despegó como la pólvora en los laboratorios de investigación de todo el mundo porque era más fácil, más barato y más preciso. Tener un sistema fácil de usar para editar el ADN con precisión ha revolucionado la forma en que los investigadores trabajan en el laboratorio. No solo se puede utilizar para activar o desactivar genes, sino que también puede editar su código de letras de ADN. Esto es muy prometedor para las enfermedades genéticas como la EH, en las que los cambios en el código de letras del ADN son la causa principal de la enfermedad.

Dirigiéndose a la anemia falciforme con CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa

Una vez que los científicos supieron lo fácil que era editar el ADN con el sistema CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa, muchas empresas diferentes comenzaron a trabajar con la tecnología para dirigirse a diversas enfermedades. Entonces, ¿por qué el primer tratamiento aprobado basado en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa se centró en la anemia falciforme y qué es exactamente? Centrémonos primero en qué es la anemia falciforme.

La anemia falciforme es un trastorno sanguíneo que da a los glóbulos rojos una forma de hoz, como la letra “C”. Genéticamente, esto es causado por la mutación de un gen llamado hemoglobina que permite a los glóbulos rojos transportar oxígeno. Si los glóbulos rojos no transportan oxígeno a las partes del cuerpo donde se necesita, esto puede provocar un derrame cerebral. Los glóbulos rojos en forma de hoz se agrupan, lo que provoca la obstrucción de los vasos sanguíneos. Con menos glóbulos rojos, las personas con anemia falciforme están anémicas, experimentan hinchazón de las manos y los pies y fatiga extrema. La anemia falciforme se hereda de forma recesiva. Esto significa que ambos padres deben tener una copia defectuosa del gen para transmitir la enfermedad a sus hijos, que tienen un 25% de posibilidades de heredar la afección.

Las empresas de descubrimiento de fármacos que buscaban una forma de utilizar CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa en la clínica se centraron en la anemia falciforme por varias razones:

• 1) Se conoce la causa genética. La anemia falciforme se describió por primera vez en 1870. La hemoglobina como causa se observó por primera vez en 1927 y la base genética se describió por primera vez en 1949. ¡Así que tiene una larga historia!

• 2) ¡Ya se conoce la cura! El aumento de los niveles de hemoglobina esencialmente borra los síntomas de la enfermedad. Así que las empresas ya sabían lo que tenían que hacer para tratar la enfermedad.

• 3) Afecta a los glóbulos rojos, que solo viven unos 120 días y el cuerpo está constantemente creando otros nuevos. Además, los glóbulos rojos se producen en la médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables.. Los trasplantes de médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables. tienen una larga historia médica y se han estudiado bien.

• 4) La edición genética se puede hacer fuera del cuerpo. Debido a que los trasplantes de médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables. han tenido éxito para otras aplicaciones, los investigadores planearon extraer células madreCélulas madre Células que se pueden convertir en diferentes tipos de células de la médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables., tratarlas con tecnología CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa y luego volver a colocarlas. Este es un enfoque de menor riesgo que el tratamiento de células que todavía están dentro del cuerpo porque podrían comenzar de nuevo si algo saliera mal con el proceso de edición CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa, y nadie resultaría dañado.

Cómo funciona el fármaco

“Cualquier enfermedad con una causa genética conocida es candidata para un enfoque CRISPR. Esto incluye la EH”.

Con una enfermedad en sus objetivos, CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa Therapeutics y Vertex Pharmaceuticals probaron su primer tratamiento basado en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para la anemia falciforme en una persona en 2019. El fármaco, Casgevy, recibió la aprobación en el Reino Unido y los Estados Unidos en noviembre y diciembre de 2023, respectivamente.

Una vez que se identifica a un paciente, se extraen las células madreCélulas madre Células que se pueden convertir en diferentes tipos de células de la médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables.. Se llevan de vuelta a un laboratorio donde se editan utilizando la terapia CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa. Esta edición modifica el gen defectuoso de la hemoglobina que impide que los glóbulos rojos mantengan su forma y transporten oxígeno. Después de la edición, las células tienen que ser “cultivadas” en el laboratorio; esencialmente, los científicos las alimentan con nutrientes y las vigilan de cerca para cuidarlas mientras se multiplican, lo que permite que las pocas células que editaron se dividan en muchas células.

Con las células tratadas con Casgevy en la mano, las células se devuelven al paciente mediante una infusión. Ahora las células tratadas con Casgevy pueden adherirse y pasar de células madreCélulas madre Células que se pueden convertir en diferentes tipos de células a glóbulos rojos, produciendo nuevas células que tienen la versión corregida de la hemoglobina.

Lo bueno, lo malo y lo feo

Como con todos los fármacos, habrá pros y contras. El pro aquí (y es uno grande) es que este es el primer tratamiento de por vida o de una sola vez para la anemia falciforme. Casgevy es esencialmente una cura para la anemia falciforme, lo cual es un logro fantástico para esta comunidad. Sin embargo, incluso cuando un fármaco es el primero o el mejor de su clase, todavía puede haber grandes inconvenientes. En este caso, Casgevy es complejo de fabricar, tendrá un lanzamiento lento y es muy caro.

La edición y el cultivo de las células madreCélulas madre Células que se pueden convertir en diferentes tipos de células de la médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables. tienen que ocurrir en una instalación específica con reglas de fabricación muy estrictas. Estas reglas también requieren científicos con una formación y habilidades muy específicas. Esto reduce la rapidez con la que se puede producir el tratamiento y aumenta los costes asociados con el fármaco. El tratamiento general dura unos 6 meses.

Antes de la infusión de las células tratadas con Casgevy, el paciente tiene que someterse a quimioterapia de alta dosis en preparación para recibir el tratamiento. Esto puede causar muchos efectos secundarios, como agotamiento, pérdida de cabello y náuseas. La quimioterapia es necesaria para eliminar las células madreCélulas madre Células que se pueden convertir en diferentes tipos de células sanguíneas que quedan en la médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables.. Con los viejos glóbulos sanguíneos desaparecidos, solo las células tratadas con Casgevy podrán producir nuevos glóbulos rojos.

Existen limitaciones en la rapidez con la que se puede implementar este tipo de tratamiento. Por ejemplo, en los Estados Unidos, actualmente se realizan alrededor de 25.000 trasplantes de médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables. cada año, pero hay 100.000 personas que viven con anemia falciforme en los Estados Unidos. Los trasplantes actuales todavía tendrán que llevarse a cabo junto con los nuevos tratamientos con Casgevy. Por lo tanto, existe un problema con la ampliación de este tratamiento y la búsqueda de la capacidad para añadir al sistema actual.

Por último, y quizás lo más importante para muchas personas, Casgevy es muy caro. Con el intenso procesamiento práctico que requiere Casgevy, tiene un precio elevado: 2,2 millones de dólares según Vertex. Es probable que los precios elevados sean la norma para los fármacos de una sola vez.

Con todo esto en mente, Casgevy sigue siendo un gran paso adelante para la comunidad de la anemia falciforme y la ciencia en su conjunto. La primera paciente en ser tratada en el ensayo clínicoEnsayo clínico Experimentos muy bien planeados diseñados para responder determinadas preguntas sobre cómo afecta un fármaco a humanos de 2019 iba al hospital cada 4 a 6 semanas para recibir transfusiones de sangre y sus hijos comenzaron a tener dificultades en la escuela porque estaban preocupados de que muriera si no recibía tratamiento. Después del tratamiento con Casgevy, ya no necesita transfusiones de sangre y sus recuentos sanguíneos se estabilizan; esencialmente está curada.

¿En qué punto se encuentran los fármacos basados en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para la EH?

La anemia falciforme y otros trastornos sanguíneos no son las únicas enfermedades que las compañías farmacéuticas están considerando para los tratamientos basados en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa. Cualquier enfermedad con una causa genética conocida es candidata para un enfoque CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa. Esto incluye la EH.

Actualmente se está trabajando mucho en células y modelos animales para probar terapiasterapias tratamientos CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa que se dirigen a diversos aspectos de la EH. Algunos investigadores están atacando directamente el gen HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 que causa la EH, mientras que otros están atacando los genes modificadores que controlan la edad de inicio. ¡Tener una diversidad de enfoques es una gran cosa!

También hay compañías farmacéuticas que se han comprometido a utilizar un enfoque basado en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para tratar la EH. Life Edit Therapeutics es una compañía que está trabajando para utilizar virus inofensivos para entregar maquinaria CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa que se dirija solo a la copia expandida de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 para reducir la expresión. Hasta ahora, han probado esto en diferentes tipos de ratones que modelan la EH y han analizado diferentes dosis de fármacos. Si bien muchas personas están trabajando actualmente en tratamientos basados en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para la EH, ninguno de estos se encuentra actualmente en ensayos clínicos.

¿Por qué no hay ensayos CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para la EH en la clínica en este momento?

Tener la aprobación comercial para un fármaco basado en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa allana el camino para fármacos similares para otras enfermedades, como la EH. Sin embargo, tratar una enfermedad sanguínea es muy diferente de tratar una enfermedad que afecta principalmente al cerebro. Hay muchos aspectos de la anemia falciforme que la convirtieron en la candidata perfecta para el primer fármaco basado en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa. La otra cara de la moneda es que hay muchos aspectos de la EH que la convierten en una enfermedad difícil de tratar con CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa.

Una diferencia importante es que la anemia falciforme afecta a los glóbulos rojos, mientras que la EH afecta principalmente a las células cerebrales. Las células sanguíneas son de fácil acceso y el muestreo de sangre se puede utilizar para que los médicos sepan si la edición fue exitosa. Las células cerebrales no se pueden muestrear para obtener una imagen de cómo va el tratamiento.

La anemia falciforme afecta a la médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables., que es comparativamente fácil de manipular, y hay muchos precedentes de trasplantes de médula óseaMédula ósea La sustancia densa que se encuentra en el centro de los huesos, que produce las células sanguíneas. Se les da a los perros para que tengan un aspecto y un pelo saludables. exitosos. La EH afecta al cerebro, lo que requiere procedimientos invasivos para acceder y no tenemos un precedente similar para el tratamiento exitoso del cerebro.

La anemia falciforme es causada por la falta de una proteína, que muchos estudios han demostrado que se puede agregar para borrar los síntomas. Todavía no sabemos qué borrará los síntomas de la EH. Los investigadores también tienen que sopesar la posibilidad de atacar ambas copias de HTTHTT Abreviación del gen que causa la enfermedad de Huntington. Al gen también se le llama EH e IT-15 o solo la copia expandida.

Si bien este es un gran paso adelante para el uso de CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para tratar enfermedades, también queremos gestionar las expectativas sobre cuándo estarán disponibles los tratamientos basados en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para la EH. Las compañías fueron primero por la fruta más baja con la anemia falciforme. Sin embargo, ¡nada de esto quiere decir que CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa no funcionará para la EH! En teoría, esta es una gran estrategia, la EH cumple con el requisito genético para tal tratamiento, y a los científicos les encanta un buen desafío. Los tratamientos basados en CRISPRCRISPR Un sistema para editar el ADN de forma precisa para las enfermedades cerebrales ciertamente se dirigen hacia la clínica, pero tenemos varios otros obstáculos que superar primero antes de que puedan aplicarse a la EH.

Saber más

• Lea más sobre el primer paciente con anemia falciforme tratado en el ensayo de 2019.